La ciencia avanza y con ella nuestra comprensión sobre por qué los tratamientos para la obesidad, como los fármacos de la familia GLP-1 (incluyendo Ozempic y Mounjaro), no generan la misma respuesta en todas las personas. Un macroestudio reciente ha identificado marcadores genéticos que podrían explicar estas diferencias individuales en la pérdida de peso y la aparición de efectos secundarios. Si bien estos hallazgos son prometedores para la medicina de precisión, los expertos instan a la cautela, calificándolos como una «prueba de concepto» que requiere más investigación.
La Influencia Genética en la Eficacia de los Fármacos
La respuesta de nuestro organismo a diversos estímulos, incluyendo los medicamentos, está intrínsecamente ligada a nuestra composición genética. En el contexto de la obesidad, este fenómeno se ve influenciado por el «entorno obesogénico», una compleja interacción de factores psicosociales y variantes genéticas preexistentes. Los nuevos fármacos agonistas del receptor de GLP-1, que prometen revolucionar el tratamiento de esta patología, no son una excepción. Investigaciones recientes sugieren que la huella genética individual desempeña un papel crucial en la variabilidad observada en la pérdida de peso y en la manifestación de efectos secundarios.
Un Estudio a Gran Escala Revela Vínculos Genéticos
Un estudio exhaustivo llevado a cabo por investigadores de 23andMe analizó a 27.885 personas que utilizaban terapias con agonistas del receptor de GLP-1. El objetivo era identificar las bases genéticas subyacentes a la diversa respuesta de los pacientes a estos tratamientos. Los resultados arrojaron luz sobre variaciones en dos genes clave que intervienen en las vías hormonales intestinales, las cuales regulan el apetito y la digestión. Sin embargo, es importante destacar que la influencia de la genética en estos efectos parece ser modesta en comparación con otros factores.
Variantes Genéticas Clave y sus Implicaciones
Se identificó una variante específica en el gen GLP1R (rs10305420) asociada con una mayor eficacia del fármaco, resultando en una pérdida de peso adicional de aproximadamente 0.76 kg por cada copia del alelo de efecto. Por otro lado, se encontró una asociación en el gen GIPR (rs1800437) relacionada con la aparición de náuseas y vómitos, particularmente en pacientes tratados con tirzepatida (Mounjaro), un agonista dual de GLP-1 y GIP. Estos descubrimientos podrían, en teoría, permitir a los clínicos predecir la tolerancia a los fármacos y diseñar moléculas más efectivas y seguras.
Perspectivas y Limitaciones del Estudio
Si bien el estudio abre puertas a la medicina de precisión, presenta tanto oportunidades como interrogantes. Expertos externos, como Ana Belén Crujeira del IDIS, valoran la investigación pero advierten contra la sobreinterpretación de los resultados. Adam Auton, uno de los autores principales, enfatiza que el estudio es una «prueba de concepto» que demuestra la influencia del ADN en la respuesta a estos fármacos. La variante genética en GIPR, por ejemplo, parece afectar la capacidad del receptor para mitigar las náuseas inducidas por el componente GLP-1.
Replicación y Tamaño de Muestra
Auton atribuye las discrepancias con estudios previos al tamaño de muestra significativamente mayor y a la replicación independiente exitosa en la cohorte «All of Us», lo que otorga mayor confianza a los hallazgos actuales. Aclara que, si bien una mayor respuesta en el receptor GLP-1 puede aumentar la pérdida de peso y las náuseas, estos efectos no son necesariamente inseparables. El futuro, según Auton, reside en combinaciones terapéuticas inteligentes que mitiguen los efectos adversos sin sacrificar los beneficios.
Consideraciones sobre los Datos y la Reproducibilidad
A pesar de las fortalezas, el estudio tiene limitaciones, como el uso de datos autoinformados por los pacientes, que podrían tener sesgos. Ruth Loos, de la Universidad de Copenhague, cuestiona la reproducibilidad de los resultados y subraya la necesidad de pruebas independientes adicionales. Se estima que individuos con variantes de riesgo en ambos genes (GLP1R y GIPR) podrían experimentar vómitos hasta 15 veces más con tirzepatida.
El Futuro de la Personalización en la Obesidad
Expertos consultados coinciden en que, si bien el estudio aporta datos relevantes en farmacogenética, carece del diseño de un ensayo clínico aleatorizado. Dolores Corella, investigadora del CIBEROBN, señala que la contribución genética es «modesta», y que factores no genéticos como el sexo, la dosis, el tiempo de tratamiento y la diabetes tipo 2 explican la mayor parte de la variabilidad clínica.
Más Allá de la Genética: Epigenética y Enfoque Integral
Crujeira se muestra prudente respecto a la implementación de tests genéticos universales en el sistema público, advirtiendo sobre posibles inequidades. Sugiere que el futuro de la personalización en la obesidad podría residir más en la epigenética, la cual refleja mejor el «estado biológico actual» del paciente al considerar factores ambientales. El mensaje clave es que la obesidad es una enfermedad multifactorial donde el entorno juega un papel crucial, y los fármacos son una herramienta dentro de un abordaje integral de salud, no una solución única.
Fuente: El Mundo
